Celiachia
La gliadina contenuta nel glutine è una miscela complessa di polipeptidi del peso da 30 a 75 chilodalton: è ricca di glutammina e prolina è invece povera di aminoacidi basici. Dalla separazione elettroforetica si ottengono quattro frazioni principali chiamate gliadine alfa, beta, gamma, delta. La forma alfa sembra essere la principale responsabile della tossicità. Affinchè si produca l'effetto tossico è essenziale che sia mantenuta la struttura primaria (-spirale) della proteina, ossia la sequenza aminoacidica caratteristica.
Il solo trattamento riconosciuto per la celiachia è una dieta priva di glutine al 100% per tutta la vita.
La Malattia Celiaca ha una forte impronta genetica, è sicuramente una delle più frequenti malattie su base genetica che conosciamo, infatti si presenta in un individuo ogni 100/150, per una prevalenza dello 0,6-1% sulla popolazione generale. Di questi pazienti, solo una parte è consapevole della malattia. Infatti, vi sono in Italia poco più di 70.000 celiaci noti, contro un numero reale valutato in circa 500.000. Quindi per ogni paziente celiaco diagnosticato, ve ne sarebbero circa 7 non diagnosticati e/o diagnosticati erroneamente.
E’ stata dimostrata una forte associazione della malattia celiaca con i geni del complesso maggiore di istocompatibilità HLA di II classe codificanti gli eterodimeri DQ2 e DQ8; nel 90% dei celiaci è presente l'aplotipo DQ2, mentre nella maggior parte dei celiaci DQ2-negativi riscontriamo la positività per il DQ8. Gli stessi alleli sono osservati anche nel 25-30% dei familiari sani dei celiaci; infatti la presenza degli alleli HLA è un indicatore di predisposizione alla Malattia Celiaca ed è essenziale per la patogenesi della malattia.
Nell'individuo portatore degli alleli HLA, la proteina codificata forma un eterodimero proteico con due unità alfa-beta destinato al riconoscimento degli antigeni estranei; il glutine e i suoi derivati peptici innesca una specifica reazione immunitaria di intolleranza che viene indirizzata contro le cellule della mucosa intestinale.
Esistono diversi quadri clinici di malattia celiaca individuati in precedenza nella "Forma classica, atipica , silente, latente, potenziale" che sono state rinominate secondo la nuova definizione di Oslo del 2011 appresso indicate
- Malattia celiaca subclinica he sostituisce la precedente definizione di celiachia silente;
- Malattia celiaca non classica che sostituisce la precedente definizione di celiachia atipica;
- Malattia celiaca classica che sostituisce la precedente definizione di celiachia tipica;
- Malattia celiaca potenziale che integra il precedente concetto di celiachia latente;
- Malattia celiaca refrattaria nelle due forme Tipo 1(con IEL=normale) e Tipo 2 (con IEL=aberrante)
IEL= Linfocitosi intraepiteliale
L'uso di un termine unico quale "Disordini correlati al Glutine" sottintende cinque entità nosologiche ben riconosciute: L'atassia glutine indotta, L'intolleranza al glutine, La sensibilità al glutine non celiaca, La Dermatite erpetiforme e la Malattia celiaca.
Nella forma classica ad esordio precoce (primi 6-24 mesi di vita), la malattia si presenta generalmente poco dopo lo svezzamento con diarrea cronica, vomito, addome globoso,inappetenza, arresto della crescita o calo ponderale, irritabilità, mentre nell'adulto è ritrovabile la conclamata enteropatia indotta dal glutine ed i segni del malassorbimento (diarrea, malnutrizione e sindrome da malassorbimento: perdita di peso, steatorrea, edema secondario ad ipoalbuminemia, anemia).
Attualmente la celiachia tende a manifestarsi sempre più spesso nella forma ad esordio tardivo presentandosi con disturbi intestinali sia classici che non classici (quali dolore addominale ricorrente, stipsi, meteorismo) e soprattutto con manifestazioni extraintestinali. Lo sviluppo di test serologici atti ad evidenziare la presenza di anticorpi specifici per la Malattia Celiaca (Ab anti endomisio e Ab anti transglutaminasi)
ha permesso, inoltre, di definire la forma subclinica: tipica enteropatia da glutine riscontrata occasionalmente in individui asintomatici, geneticamente predisposti, con sierologia positiva, spesso tra coloro sottoposti a screening perché appartenenti a gruppi a rischio.
L'unica terapia attualmente disponibile per i soggetti affetti da MC è la totale e permanente esclusione dalla dieta degli alimenti contenenti glutine.
Questa terapia non solo permette la scomparsa dei sintomi e delle malattie associate alla Malattia Celiaca in tempi rapidi (solitamente la guarigione clinica avviene in circa 1-2 mesi dal momento dell'esclusione del glutine), ma previene lo sviluppo delle complicanze neoplastiche ed autoimmuni, che la continua e prolungata esposizione al glutine può provocare nei soggetti celiaci.
I test attualmente più usati nella pratica clinica comprendono:
- il dosaggio di alcuni anticorpi
- il clisma del tenue
- i breath tests agli zuccheri.
Nel primo caso si sfruttano le modificazioni sierologiche di parametri immunitari, secondari alla reattività al glutine ed al danno della mucosa intestinale interessata, nel secondo si valutano radiologicamente le modificazioni dell'intestino tenue conseguenti al danno dovuto alla gliadina, nel terzo si sfrutta la mancata capacità di assorbimento di alcuni zuccheri da parte della mucosa intestinale danneggiata con conseguente produzione di CO2, H2 e CH4.
Test Anticorpali
Gli anticorpi che vengono valutati sono:
- anticorpi anti-gliadina di classe IgA ed IgG (AGA);
- anticorpi anti-reticolina (ARA). Dotati di scarsa sensibilità ma di assoluta specificità, sono poco usati nella pratica clinica;
- anticorpi anti-endomisio di classe IgA (EmA);
- anticorpi anti-digiuno (JAB). Dotati di altissima sensibilità ed assoluta specificità, il loro utilizzo è inficiato dall'elevato costo e dalla notevole difficoltà di lettura. Per questo motivo sono alla portata di pochi laboratori con conseguente scarso utilizzo pratico;
- anticorpi anti-transglutaminasi tissutali (tTG).
Gli AGA di classe IgA presentano una sensibilità del 66-90% ed una specificità dell'80-100%. Seguono la normalizzazione della mucosa intestinale e spesso scompaiono dopo 6-12 mesi di dieta aglutinata. Essi sono valutati mediante immunofluorscenza indiretta su fegato di ratto e mediante ELISA.
Gli AGA di classe IgG presentano una sensibilità dell'86-94% ed una specificità del 70-87%. Seguono la normalizzazione della mucosa intestinale dopo dieta aglutinata, ma spesso possono persistere, a basso titolo, nel siero di molti celiaci ben complianti alla dieta senza glutine. Le metodiche di rilevazione sono analoghe a quelle già descritte per gli AGA IgA. Possono tuttavia presentarsi dei falsi positivi, rappresentati da soggetti con intolleranza alle proteine del latte vaccino, da pazienti affetti da Morbo di Crohn e Rettocolite Ulcerosa, da soggetti affetti da patologie del connettivo a patogenesi immunitaria (LES, Artrite reumatoide, ecc...).
Gli EMA sono dotati di una sensibilità del 99% e di una specificità del 100%. Descritti inizialmente come marker di interessamento intestinale in corso di dermatite erpetiforme, non mostrano una correlazione con la persistenza delle alterazioni istologiche intestinali dopo dieta aglutinata. La metodica di rilevamento si basa sulla immunofluorescenza indiretta su sezione del terzo inferiore di esofago di scimmia. Tuttavia, dal momento che in costo di tale test è estremamente elevato, e dato che l'utilizzo di animali da esperimento pone importanti interrogativi etici, sono stati recentemente utilizzati EMA su muscolo liscio del cordone ombelicale umano. Tale metodica ha mostrato una sensibilità e specificità del 100%, è poco costosa e permette di risparmiare gli animali da esperimento.
L'EMA biopsy rappresenta un esame di secondo livello da eseguire in casi selezionati, ad esempio in pazienti con sierologia negativa ed esame istologico che non mostra atrofia dei villi. Inoltre può integrare e compensare alcuni casi di biopsie negative (falsi negativi) imputabili a casualità di campionamento, non orientamento del pezzo bioptico, alterato taglio o erronea colorazione. La procedura prevede il prelievo di un campione bioptico duodenale, la sua coltura a 37°c per 72 ore circa. Dopo l'incubazione il mezzo di coltura viene trattato come un campione di siero e quindi processato per la ricerca degli anticorpi anti endomisio IgA.
Gli anticorpi anti transglutaminasi di classe IgA ed IgG sono stati recentemente immessi in commercio, e sfruttano la recente scoperta che l'antigene a cui si lega l'anticorpo anti muscolo-liscio (EMA) è la transglutaminasi tissutale. Tali anticorpi, che presentano sensibilità e specificità prossime al 100%, sono valutati mediante metodica immunoenzimatica.
Gli anticorpi sono molto utili nello screening di popolazioni a rischio, mentre appaiono meno utili nei pazienti celiaci in trattamento con dieta aglutinata. La prevalenza degli AGA e degli EMA nei pazienti con forma subclinica/silente di malattia celiaca appare più bassa di quanto atteso, dal momento che tali pazienti presentano spesso solo lievi lesioni istologiche.
Clisma del tenue
Il clisma del tenue è una tecnica che permette uno studio abbastanza completo dell'intestino tenue, altrimenti piuttosto difficile da studiare. Questo esame può mettere in evidenza quelle che sono le manifestazioni radiologiche più caratteristiche della malattia celiaca, come la "colonizzazione batterica" del digiuno, la "digiunalizzazione" dell'ileo e la "flocculazione" del bario. Nel primo caso si nota una notevole riduzione delle pliche intestinali con dilatazione del calibro del viscere, ricalcando l'aspetto del colon; nel secondo caso si nota un notevole incremento del numero di pliche per centimetro di intestino, supplendo alla perdita della funzione assorbente digiunale; nel terzo caso si può osservare un aspetto "a fiocchi" del bario sulla parete come conseguenza della scomparsa delle pliche intestinali.
Tuttavia, queste caratteristiche radiologiche presentano una scarsa sensibilità e specificità, dal momento che tali aspetti sono presenti anche in altre condizioni che causano atrofia della mucosa intestinale, come nelle parassitosi da Giardia Lamblia. Al contrario, il clisma del tenue continua ad avere un ruolo molto importante nello studio delle complicanze della malattia celiaca, dal momento che può dimostrare la presenza di stenosi di natura neoplastica o infiammatoria ed ulcerazioni distali insorte come complicanza di malattia celiaca refrattaria o scarsamente responsiva alla dieta.
Altre metodiche non invasive poco utilizzate nella comune pratica clinica: Dosaggio delle diaminoossidasi
Il dosaggio sierico delle diaminoossidasi (DAO), enzima presente quasi esclusivamente nei villi intestinali dei mammiferi, è basato sulla somministrazione endovenosa di eparina: in individui sani si osserva un significativo rialzo della DAO, nei soggetti con danno intestinale i valori rimangono bassi. Pur essendo abbastanza sensibili (82%), presentano una scarsa specificità (62%) e sono scarsamente correlabili alle lesioni intestinali, dato che il test appare alterato in tutte le condizioni in cui c'è un riduzione della massa enterocitaria (Morbo di Crohn, Morbo di Whipple, linfoma intestinale, ecc...).
Test di permeabilità intestinale
L'integrità della mucosa intestinale può essere valutata in maniera non invasiva mediante la misurazione del rapporto di escrezione urinaria di due sostanze-test somministrate per via orale, sostanze che presentano un diverso indice di permeabilità: una molecola più grande, un disaccaride (lattulosio o cellobiosio) ed una più piccola, un monosaccaride (mannitolo o L-ramnoso). Nei pazienti con danno alla mucosa intestinale si avrà un comportamento paradossale di questi zuccheri, vale a dire che passeranno più facilmente molecole più grandi (il disaccaride) rispetto a quelle più piccole (il monosaccaride). Tutto questo si traduce nei pazienti celiaci in un significativo aumento dl rapporto di escrezione urinaria disaccaride/monosaccaride rispetto ai soggetti sani. Malgrado la sensibilità di questo test appaia sufficientemente alta (90%), la specificità appare bassissima (54%), dal momento che risultati simili sono ottenibili in tutte le condizioni con alterata permeabilità intestinale (Morbo di Crohn, allergia alimentare, terapia con FANS, ecc...). Rimane comunque un test poco diffuso, malgrado la facilità d'esecuzione, l'assoluta non invasività ed il basso costo.
Test allo xilosio
Anche questo test presenta una discreta sensibilità (valutata intorno al 70-90% a seconda delle casistiche) ma presenta una scarsa specificità (non superiore al 70%), dal momento che falsi positivi si possono avere in caso di Morbo di Crohn, ritardato svuotamento gastrico, contaminazione batterica dell'intestino tenue ed in caso di assunzione di farmaci che interferiscono con l'assorbimento dello xilosio (acido acetilsalicilico, indometacina, penicillina, ecc...).
Sistema HLA
La malattia celiaca si associa a determinati antigeni HLA di classe II. Infatti il 90% dei celiaci è portatore dell'antigene HLA-DQ2, mentre in caso di sua essenza è presente l'antigene HLA-DQ8. Dato il suo elevato costo, la determinazione del pattern HLA non può essere proposto nè come test di screening nè tantomeno come test di conferma alla diagnosi. Tuttavia, la sua determinazione potrebbe essere di notevole aiuto soprattutto nei casi in cui è necessario escludere una malattia celiaca, come potrebbe rendersi necessario in caso di una malattia refrattaria alla terapia. la dimostrazione che il paziente non è HLA-DQ2 o HLA-DQ8 positivo può far abbandonare definitivamente la diagnosi di celiachia.
TC addome
Questo esame può essere di complemento al clisma del tenue dal momento che, oltre ad evidenziare eventuali masse, può evidenziare quadri di intussuscezione non ostruente delle anse intestinali anche in assenza di una specifica sintomatologia dolorosa, quadro con cui può presentarsi la malattia celiaca come conseguenza della riduzione del tono della parete intestinale per verosimile effetto tossico del glutine. Tuttavia, anche questo esame presenta discreta sensibilità ma una bassa specificità, ma soprattutto richiede una buona capacità d'interpretazione dal parte del radiologo.